Dalam babak 16 besar kali ini tidak ada pertemuan antara klub dari negara yang sama, meskipun hal itu dimungkinkan.
Sehari setelah leg kedua babak 16 besar berlangsung, pada 18 Maret, UEFA akan kembali menggelar pengundian untuk babak perempat final.
Jadwal 16 Besar Liga Europa:
Leg I: 11 Maret 2021
Leg II: 18 Maret 2021
Hasil Drawing 16 Besar Liga Europa:
Ajax (Belanda) vs Young Boys (Swiss)
Dinamo Kyiv (Ukraina) vs Villarreal (Spanyol)
AS Roma (Italia) vs Shakhtar Donetsk (Ukraina)